בקצת מקולרית 23.10.2022

טיפולים חדשים בבצקת מקולרית על רקע סוכרת (DME) מורידים את הנטל הטיפולי

מאת ד"ר קרן האס, רופאת עיניים מומחית למחלות וניתוחי רשתית, מרכז רפואי ברזילי, אשקלון

בצקת מקולרית. צילום: שאטרסטוק

למרות ההתמקדות במגפת הקורונה בשנים האחרונות, סוכרת היא המגיפה הגדולה ביותר המאיימת על שירותי הבריאות בכל רחבי העולם. שכיחות הסוכרת בעולם עולה ואיתה שכיחות ה-DME. ב-Wisconsin epidemiological study נמצא שכמעט 30% מהחולים הסובלים
מסוכרת מעל 20 שנה מפתחים DMEי(1).

למרות ההתקדמות הרבה שחלה בתחום רפואת העיניים, ה-DME עדיין מהווה אתגר טיפולי עקב הפתוגנזה המורכבת של המחלה והצורך באיבחון מוקדם. ככל שהאיזון הסיסטמי מופר, מוחמרת הפגיעה בכלי הדם הקטנים ברשתית, שנגרמת עקב תהליך דלקתי ונזק לפריציטים. בהמשך, התהליך גורם לדלף מכלי הדם ולבצקת. המקולה - מרכז הראייה, עשירה בכלי דם, ורגישה במיוחד לבצקת הגורמת לירידה בראייה.

הטיפול העיקרי ל-DME היום הוא ע"י זריקות תוך עיניות של נוגדי VEGF:
Bevacizumabי(Avastin), Afliberceptי(Eylea),Ranibizumabי (Lucentis), ומטופלים יכולים להגיע לכ-9 זריקות בשנה הראשונה לטיפול. העומס ההולך וגובר על מערכת הבריאות להכיל את כמות הטיפולים הללו והנטל הנופל על המטופלים ומשפחתיהם להגיע לטיפולים
חוזרים, מאיים על היכולת לתת טיפול יעיל בטווך הארוך.

הטיפולים החדשים והמתחדשים משלבים בין הצורך במתן טיפול יעיל ובטוח לבין הצורך בהורדת הנטל הטיפולי.

1. איבחון מוקדם - כן. טיפול מוקדם - לא בהכרח

ברור לכל שיש צורך באיבחון מוקדם של DME, אבל האם יש צורך בטיפול בכל DME? לפני עידן צילומי ה-OCT הגדרת DME משמעותית היתה על פי קריטריונים קלינים, ולכן היא אובחנה כבר בשלב מתקדם. כיום צילומי ה-OCT רגישים בהרבה יותר ומגלים DME כבר בשלבים מאוד מוקדמים, עוד הרבה לפני שהמטופל בעצמו מרגיש שינוי או ירידה בראייה.

מחקר V PROTOCOL של ה-Net-DRCR חקר את שאלת הטיפול ב-DME מרכזי עם חדות ראייה טובה (6/7.5 או טוב יותר). ההשוואה נעשתה בין 3 זרועות טיפוליות, טיפול ב-Eylea, טיפול בלייזר פוקאלי או מעקב בלבד.

לאחר שנתיים לא היה הבדל משמעותי בתוצאות חדות הראייה בין הקבוצות למרות הצורך בטיפול מציל ע"י זריקות נוגדי VEGF ב-25% ממטופלי הלייזר ו-34% ממטופלי המעקב בלבד (2).

מכאן נובע שניתן לעקוב תחילה אחרי מטופלים עם DME מרכזי בחדות ראייה טובה, אך כן יש צורך באבחון מוקדם ומעקב קפדני כדי לדייק במועד התחלת הטיפול.

2. הלייזר עושה back come עם לייזר חדשני

באופן היסטורי טיפול לייזר היה הטיפול הראשון המוכח ב-DME, כאשר מחקר ה-ETDRS ב-1985 תיאר טיפול בארגון לייזר בבצקת מקולרית קלינית שצימצם את הירידה בראייה בחצי לאחר 3 שנים (3).

עקב תופעות הלוואי של טיפול זה כתוצאה מפגיעה תרמית של הרשתית ובעקבות היעילות של הטיפולים נוגדי ה-VEGF, לייזר זה בשימוש היום רק ל-DME שלא מערב את מרכז הראייה. בשנים האחרונות הותחל טיפול ב-micropulse subthreshold laserי(MPL). בזכות המיקרופאלסים הלייזר מביא את האנרגיה בצורה מדוייקת יותר למלנוציטים בתוך תאי ה-RPE ועושה מודולציה לתפקוד התאים כך שיספגו בצקת באופן יעיל יותר וכך מונע פגיעה של תאי הרשתית. התהליך אינו משאיר צלקות הנראות לעין ולכן ההשפעות השליליות הנגרמות מהלייזר הקונבנציונלי נמנעות.

ה-MPL בטוח בשימוש קרוב למרכז הראייה ובשילוב עם נוגדי VEGF, ייתכן שיוריד את כמות ההזרקות הנדרשות לטיפול ב-DMEי(4).

3. הסטרואידים עדיין איתנו ומורידים את הנטל הטיפולי

לאחרונה יש יותר עדויות לכך שלתהליך הדלקתי תפקיד משמעותי בהתפתחות ה-DME ולכן יש הגיון בשימוש בסטרואידים. הקורטיקוסטרואידים יוצרים השפעה אנטי דלקתית דרך מנגננונים שונים הכוללים ירידה בייצור של מדיאטורים דלקתיים ו-VEGF. ה-OZURDEX הוא שתל תוך עיני המפריש dexamethasone ויכול להיות יעיל נגד DME לטווח של עד 6 חודשים ולכן מוריד את תדירות הזריקות למטופל. מחקרי ה-MEAD הראו את יעילות ה-OZURDEX בהשוואה ל-SHAM אך גם הדגישו את הבעייתיות של הסטרואידים, כאשר רבע מהמטופלים פיתחו לחץ תוך עיני מוגבר וכשני שליש פיתחו קטרקט (5).

עקב סיבוכים אלה, ההמלצה לטיפול בסטרואידים היא בעיקר כקו שני אך ניתן לשקול טיפול כקו ראשון למטופלים שעברו אירוע קרדיווסקולרי או למטופלים שלא רוצים או לא יכולים להגיע לזריקות חודשיות, למרות שעדיין יש צורך לנטר את הלחץ התוך עיני.

4. זריקות נוגדי VEGF חדשות מאפשרות ריווח בין הזריקות

מחקר T PROTOCOL של ה-Net-DRCR השווה בין נוגדי ה-VEGF המקובלים היום: Eylea, Lucentis, Avastin, בטיפול ב-DME. בתנאי המעבדה של המחקר, מטופלים בכל הזרועות הרוויחו כ-14 אותיות בחדות הראייה, ללא הבדל משמעותי בין הקבוצות, אך עם נטייה לטובת מטופלי Eylea עם חדות ראייה נמוכה בבסיס. המטופלים בכל הקבוצות נזקקו ל-9-10 זריקות בשנה הראשונה ול-5-6 בשנה השנייה (6). בהרחבה של מחקר זה, במעקב שבוצע למטופלים בשנים 3 עד 5 לאחר המחקר המקורי, היתה ירידה בחדות הראייה בכל הקבוצות באותה מידה כאשר כבר לא היתה אחידות בטיפול (7).

מחקר זה, אחד מרבים, מדגיש את ההבדל בין תנאי המעבדה של המחקרים הקלינים לבין תוצאות העולם האמיתי בו הקושי לעמוד בטיפולים מרובים גורם בסופו של דבר לתוצאות פחות טובות עם התרופות הקיימות.

תרופות חדשות הנכנסות לאחרונה מבטיחות ריווח גדול יותר בין הזריקות ללא התפשרות על תוצאות חדות הראייה.

ה-Faricimab הינה זריקה תוך עינית חדשה, מורכבת מנוגדן ביספציפי המכוון גם ל-VEGF וגם ל-Ang2 ומאפשרת ייצוב כלי הדם ומניעת דלף. מחקרי שלב 3 השוו Faricimab בשני פרוטוקולים שונים עם Eylea שניתן כל 8 שבועות. זרוע אחת של Faricimab ניתנה בתדירות משתנה לפי תגובת המטופל וניתן היה להאריך את הרווחים בין הזריקות לעד 16 שבועות (זרוע PTI).

אחרי שנתיים, תוצאות חדות הראייה עם Faricimab היו זהות לאלה של Eylea, יותר מ-60% מהמטופלים בזרוע ה-PTI מטופלים במרווח של אחת ל-16 שבועות בסוף השנתיים (3 זריקות בלבד בשנה השנייה) (8).

מחקרי שלב 3 של Brolucizumabי(Beovu) מראים ייבוש טוב יותר של הבצקת המקולרית תחת Brolucizumab בהשוואה ל-Eylea עם כ-4-5 זריקות פחות אחרי שנתייים (9). תרופה זו נמצאת בהליך רישום בארץ לשימוש ב-DME אך כבר נמצאת בשימוש ברחבי העולם.

ממש החודש פורסמו תוצאות ראשוניות ממחקר ה-PHOTON שבחן שימוש ב-aflibercept במינון גבוה של 8 מ"ג בהשוואה ל-aflibercept במינון של 2 מ"ג (Eylea) כ-90% מהמטופלים ב-DME תחת טיפול זה, הצליחו לרוווח זריקות לכל 16 שבועות ללא עלייה בתופעות לוואי. התרופה עדיין לא קיבלה אישור ה-FDA.

לסיכום

DME היא מגפה אמיתית המכבידה על מערכת הבריאות ועל המטופלים. שיתוף הפעולה בין הרופא הראשוני לרופא העיניים הוא קריטי עבור איבחון מוקדם ומתן טיפול ראוי. טיפולים חדשים, שחלקם כבר זמינים, יאפשרו להפחית את נטל הטיפול ויקלו על המערכת כולה, ללא התפשרות על התוצאות.

References:
1. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy: XV: the longterm incidence of macular edema. Ophthalmology 1995;102:7–16

2. Baker C.W., Glassman A.R., Beaulieu W.T., Antoszyk A.N., Browning D.J., Chalam K.V., Grover S., Jampol L.M., Jhaveri C.D., Melia M., et al. Effect of Initial Management With Aflibercept vs Laser Photocoagulation vs Observation on Vision Loss Among Patients With Diabetic Macular Edema Involving the Center of the Macula and Good Visual Acuity: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321:1880–1894. doi: 10.1001/jama.2019.5790.

3. Photocoagulation for Diabetic Macular Edema Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. Arch. Ophthalmol. 1985;103:1796–1806. doi: 10.1001/archopht.1985.01050120030015.

4. Moisseiev, European Journal of Ophthalmology 2018, Vol. 28(1) 68–73

5. Boyer D.S., Yoon Y.H., Belfort R., Jr., Bandello F., Maturi R.K., Augustin A.J., Li X.Y., Cui H., Hashad Y., Whitcup S.M., et al. Three-year, randomized, shamcontrolled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2014;121:1904–1914. doi: 10.1016/j.ophtha.2014.04.024

6. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. N Engl J Med 2015; 372 (13): 1193–1203. PROTOCOL T

7. Five-Year Outcomes after Initial Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab Treatment for Diabetic Macular Edema (Protocol T Extension Study) Ophthalmology. 2020 Sep;127(9):1201-1210. doi: 10.1016/j.ophtha.2020.03.021. Epub 2020 Mar 29.

8. Wykoff C.C., Abreu F., Adamis A.P., Basu K., Eichenbaum D.A., Haskova Z., Lin H., Loewenstein A., Mohan S., Pearce I.A., et al. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE): Two randomised, double-masked, phase 3 trials. Lancet. 2022;399:741–755. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00018-6

9. Brolucizumab for treatment of diabetic macular edema (DME): 100-week results from the KESTREL and KITE studies Charles Clifton Wykoff; Justus G Garweg; Carl Regillo; Eric Souied; Sebastian Wolf; Dilsher Dhoot; Hansjüergen T Agostini; Andrew Chang; Augustinus Laude; Lidija Kovacic; Lixin Wang; Ying Wang; Emmanuel Bouillaud; David M Brown Investigative Ophthalmology & Visual Science June 2022, Vol.63, 3849. doi:

המידע המוצג מוגש לשירותכם כעדכון מדעי ואולם אין בו בכדי לעודד או להשפיע על שימוש בתכשיר כלשהו ו/או שלא בהתאם לתנאי רישומו. כמו כן, ייתכן שהמאמר יכלול מידע בנוגע לתכשירים שאינם רשומים בישראל ו/או להתוויות שאינן מאושרות לתכשירים שיוצגו. למידע הקובע בקשר לתכשיר כזה או אחר יש לפנות לעלון לרופא המאושר על ידי משרד הבריאות אותו ניתן למצוא באתר.

נושאים קשורים:  בקצת מקולרית,  DME,  סוכרת